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“甲磺酸卡莫司他原料及片剂技术转让”详细介绍
甲磺酸卡莫司他原料及片剂技术转让
1.项目名称
甲磺酸卡莫司他原料＋甲磺酸卡莫司他片
英文名：Camostat Mesilate
化学名：N，N-二甲基氨基甲酰甲基4-（4-胍基苯甲酰氧基）苯乙酸酯
2.注册类别
化药3＋3
3.适应症
本品适用于（1）慢性胰炎的急性症状的缓解；（2）术后逆流性食管炎
4.规格
剂型：片，规格：100mg.
5.药理作用
1.主要药效学研究（1）胰腺炎胰腺炎是由胰腺的蛋白酶引起的，同时加重胰腺自身消化的疾病。该蛋白酶由胰腺的酶原产生并排泄，少量胰蛋白酶经活化后，水解胰腺的组织蛋白而引起胰腺炎，许多严重的胰腺炎病例可导致多个器官坏死。选择性抑制胰蛋白酶的合成抑制剂对胰腺炎的治疗起重要作用。甲磺酸卡莫他特是临床上用于治疗慢性胰腺炎的口服有效的抑制剂。（2）胃切除后的返流性食管炎胰蛋白酶抑制剂能治疗胃切除后十二指肠分泌液返流所引起的返流性食管炎，这种疾病是直接由十二指肠返流分泌液中所含的牛磺胆酸和胰蛋白酶的协同作用所引起的。在大鼠和狗的研究模型中，口服甲磺酸卡莫他特能有效地预防和治疗胃切除后的返流性食管炎。（3）肾炎许多病例的肾小球内肾炎是由于免疫系统紊乱和密切参与的凝血。血纤蛋白溶解、激肽和补体系统等生理过程的恶化而引起的，已试用介导上述损伤的抑制剂和血小板聚集作用进行临床治疗。甲磺酸卡莫他特能降低糖尿病性肾炎或肾炎综合征病人的尿蛋白。（4）炎性肠道疾病溃疡性结肠炎和Crohn病是炎性肠道疾病的典型病例，也是一种自身免疫性疾病，主要发生在年轻的成年病人的肠道中。甲磺酸卡莫他特对右旋糖酐硫酸酯诱导的大鼠溃疡性结肠炎模型试验有效，临床上对溃疡性结肠炎有治疗作用。
2.药代动力学本品口服吸收迅速，给药40min后，其活性代谢物4-（4-胍基苯甲酰氧基）苯乙酸即达到血药浓度的峰值（84ng/ml）。血中半衰期为73min，给药后5～6h 内从尿中的排泄量为20%，尿中大部他的代谢物为4-胍基苯甲酸，其少量为4-苯乙酰。3.急性毒性小鼠口服半数致死量：雄性4500/mg/kg，雌性 4040/mg/kg；皮下注射：雄性1300/mg/kg，雌性 1400/mg/kg；静脉注射：雄性210/mg/kg，雌性 220/mg/kg.大鼠口服半数致死量：雄性4392/mg/kg，雌性 4720/mg/kg；皮下注射：雄性1320/mg/kg，雌性 1420/mg/kg；静脉注射：雄性152/mg/kg，雌性 173/mg/kg.
6.国内外有关该品研究现状或生产使用情况
只有三家药企在申报，且都未获得临床批件。如我们申报将是按3类新药申报。
8.知识产权情况
经检索本品无专利保护与行政保护。
9.原料药工艺路线及研究情况
研究了抗胰腺炎药甲磺酸卡莫司他的合成工艺，以对氨基笨甲酸和氰胺为原料，通过优化反应条件，合成了对胍基苯甲酸盐酸盐，它与对羟基苯乙酸-N，N-二甲基氨基甲酰甲酯在二环己基碳二亚胺（DCC）参与下，用4-二甲氨基吡啶（DMAP）作催化剂制备了目标产物，该方法操作简便，原料易得，易于工业化推广。
本研究以对氨基苯甲酸（B）为原料，在一定条件下与氰胺反应制得对胍基苯甲酸盐酸盐（C）。以N，N-二甲基氯乙酰胺（D）为原料，经与对羟基苯乙酸（E）缩合制得对羟基苯乙酸-N，N-二甲基氨基甲酰甲酯（F），C与F在一定条件下缩合，得卡莫司他盐酸盐（G），用碳酸氢钠处理产生卡莫司他碳酸盐（H），H在一定条件下经甲磺酸酸化制备目标产物A，各步反应收率均接近或超过文献值。我们制得的原料符合JP上面的原料药的标准。
10.制剂处方工艺研究情况
进行了初步试验，辅料相容性，选择了合适的与原研厂家的辅料一至。待与合作厂家合作申报。
11.费用
原料药，至大生产，包括申报：90万；
制剂，至大生产包括申报：片剂：60万（不包括临床）。
12.时间周期
原料药：到获得生产批文 30个月
制剂：到获得生产批文36个月
1.项目名称
甲磺酸卡莫司他原料＋甲磺酸卡莫司他片
英文名：Camostat Mesilate
化学名：N，N-二甲基氨基甲酰甲基4-（4-胍基苯甲酰氧基）苯乙酸酯
2.注册类别
化药3＋3
3.适应症
本品适用于（1）慢性胰炎的急性症状的缓解；（2）术后逆流性食管炎
4.规格
剂型：片，规格：100mg.
5.药理作用
1.主要药效学研究（1）胰腺炎胰腺炎是由胰腺的蛋白酶引起的，同时加重胰腺自身消化的疾病。该蛋白酶由胰腺的酶原产生并排泄，少量胰蛋白酶经活化后，水解胰腺的组织蛋白而引起胰腺炎，许多严重的胰腺炎病例可导致多个器官坏死。选择性抑制胰蛋白酶的合成抑制剂对胰腺炎的治疗起重要作用。甲磺酸卡莫他特是临床上用于治疗慢性胰腺炎的口服有效的抑制剂。（2）胃切除后的返流性食管炎胰蛋白酶抑制剂能治疗胃切除后十二指肠分泌液返流所引起的返流性食管炎，这种疾病是直接由十二指肠返流分泌液中所含的牛磺胆酸和胰蛋白酶的协同作用所引起的。在大鼠和狗的研究模型中，口服甲磺酸卡莫他特能有效地预防和治疗胃切除后的返流性食管炎。（3）肾炎许多病例的肾小球内肾炎是由于免疫系统紊乱和密切参与的凝血。血纤蛋白溶解、激肽和补体系统等生理过程的恶化而引起的，已试用介导上述损伤的抑制剂和血小板聚集作用进行临床治疗。甲磺酸卡莫他特能降低糖尿病性肾炎或肾炎综合征病人的尿蛋白。（4）炎性肠道疾病溃疡性结肠炎和Crohn病是炎性肠道疾病的典型病例，也是一种自身免疫性疾病，主要发生在年轻的成年病人的肠道中。甲磺酸卡莫他特对右旋糖酐硫酸酯诱导的大鼠溃疡性结肠炎模型试验有效，临床上对溃疡性结肠炎有治疗作用。
2.药代动力学本品口服吸收迅速，给药40min后，其活性代谢物4-（4-胍基苯甲酰氧基）苯乙酸即达到血药浓度的峰值（84ng/ml）。血中半衰期为73min，给药后5～6h 内从尿中的排泄量为20%，尿中大部他的代谢物为4-胍基苯甲酸，其少量为4-苯乙酰。3.急性毒性小鼠口服半数致死量：雄性4500/mg/kg，雌性 4040/mg/kg；皮下注射：雄性1300/mg/kg，雌性 1400/mg/kg；静脉注射：雄性210/mg/kg，雌性 220/mg/kg.大鼠口服半数致死量：雄性4392/mg/kg，雌性 4720/mg/kg；皮下注射：雄性1320/mg/kg，雌性 1420/mg/kg；静脉注射：雄性152/mg/kg，雌性 173/mg/kg.
6.国内外有关该品研究现状或生产使用情况
只有三家药企在申报，且都未获得临床批件。如我们申报将是按3类新药申报。
8.知识产权情况
经检索本品无专利保护与行政保护。
9.原料药工艺路线及研究情况
研究了抗胰腺炎药甲磺酸卡莫司他的合成工艺，以对氨基笨甲酸和氰胺为原料，通过优化反应条件，合成了对胍基苯甲酸盐酸盐，它与对羟基苯乙酸-N，N-二甲基氨基甲酰甲酯在二环己基碳二亚胺（DCC）参与下，用4-二甲氨基吡啶（DMAP）作催化剂制备了目标产物，该方法操作简便，原料易得，易于工业化推广。
本研究以对氨基苯甲酸（B）为原料，在一定条件下与氰胺反应制得对胍基苯甲酸盐酸盐（C）。以N，N-二甲基氯乙酰胺（D）为原料，经与对羟基苯乙酸（E）缩合制得对羟基苯乙酸-N，N-二甲基氨基甲酰甲酯（F），C与F在一定条件下缩合，得卡莫司他盐酸盐（G），用碳酸氢钠处理产生卡莫司他碳酸盐（H），H在一定条件下经甲磺酸酸化制备目标产物A，各步反应收率均接近或超过文献值。我们制得的原料符合JP上面的原料药的标准。
10.制剂处方工艺研究情况
进行了初步试验，辅料相容性，选择了合适的与原研厂家的辅料一至。待与合作厂家合作申报。
11.费用
原料药，至大生产，包括申报：90万；
制剂，至大生产包括申报：片剂：60万（不包括临床）。
12.时间周期
原料药：到获得生产批文 30个月
制剂：到获得生产批文36个月
